In Mansions of Madness Second Edition liggen gruwelijke monsters en bovennatuurlijke aanwezigheden op de loer, in landhuizen, crypten, scholen, kloosters, en vervallen gebouwen in de buurt van Arkham, Massachusetts. Sommige plannen donkere samenzweringen, terwijl anderen wachten om ongelukkige slachtoffers te verslinden of tot krankzinnigheid te drijven. Het is aan een handvol dappere onderzoekers, om de donkere plaatsen te verkennen en de waarheid over deze levende nachtmerries te achterhalen.

Elk spel van Mansions of Madness 2nd Edition zorgt voor een meeslepend verhaal. Beslissingen kunnen ontrafeld worden op talloze verschillende en spannende manieren. Iedere aanwijzing van Mansions of Madness wordt vertegenwoordigd door een kaart. Onderzoekers moeten samenwerken en bespreken wat de beste manier is om verder te gaan. Het resultaat is een boeiende race tussen goed en kwaad!